Narcolepszia és cataplexia kutyákban és macskában

A narcolepsia az alvás–ébrenlét szabályozásának ritka, krónikus neurológiai zavara, amelyben az ébrenlét stabil fenntartása és a rapid eye movement (REM) alvás megfelelő időzítése károsodik. Legjellegzetesebb megnyilvánulása a fokozott aluszékonyság, a normális ébrenléti állapotból REM-alvásba történő abnormálisan gyors átmenet, valamint a cataplexia, vagyis a vázizomzat hirtelen és átmeneti tónusvesztése megtartott tudat mellett [1,2]. Kutyában a cataplexiás epizódokat jellegzetesen pozitív emocionális stimulusok – különösen etetés, játék, izgatottság vagy intenzív öröm – provokálhatják [2,3]. A tünetek hátterében elsősorban a hypothalamicus hypocretin/orexin rendszer működészavara áll. Az orexinerg neuronrendszer alapvető szerepet játszik az ébrenlét stabilizálásában, a REM-alvás szabályozásában, valamint abban, hogy az alvás és ébrenlét közötti átmenetek megfelelően elkülönüljenek egymástól [4–6]. Kutyában örökletes és szerzett narcolepsia egyaránt ismert. Bizonyos kutyafatákban a betegség autoszomális recesszív módon öröklődik, és a hypocretin/orexin receptor 2-t kódoló HCRTR2 gén mutációja okozza [1]. A szerzett vagy sporadikus forma esetében az orexinerg neuronok vagy pályák másodlagos károsodása feltételezhető, például hypothalamust vagy diencephalont érintő strukturális, gyulladásos vagy immunmediált betegségek következtében [3,8]. Egy nyolc kutyát feldolgozó klinikai esetleírásban több állat cataplexiás epizódjai az alapbetegség kezelését követően jelentősen csökkentek vagy teljesen megszűntek [3]. Macskában a spontán narcolepsia–cataplexia rendkívül ritka, és lényegesen kevesebb klinikai adat áll rendelkezésre róla, mint kutyában [9,10].

A cataplexia és a catalepsia nem azonos fogalmak. A narcolepsiához klasszikusan a cataplexia társul. Ez az akaratlagos izomtónus hirtelen, átmeneti, részleges vagy teljes elvesztése, amely közben a tudat alapvetően megtartott [2,11]. A jelenség általában másodpercekig vagy néhány percig tart, majd spontán és teljesen rendeződik. A catalepsia ezzel szemben tartósabb mozdulatlanságot, csökkent spontán motoros aktivitást és gyakran a mesterségesen kialakított testhelyzet kóros megtartását jelenti. A fogalom humán neurológiában és pszichiátriában elsősorban extrapyramidalis, gyógyszerindukált vagy katatóniás állapotokkal kapcsolatban használatos. Ezért kutyák és macskák narcolepsiához társuló hirtelen összeesésének leírására a cataplexia a megfelelő kifejezés.

A narcolepsia patofiziológiájának központi eleme a hypocretin-, más néven orexin-rendszer működészavara. A hypocretin-1/orexin-A és hypocretin-2/orexin-B neuropeptideket viszonylag kis számú neuron termeli, amelyek elsősorban a lateralis hypothalamus és a perifornicalis hypothalamicus régió területén helyezkednek el [4–6]. Bár e neuronpopuláció anatómiailag kis kiterjedésű, axonális projekciói az agy jelentős részét elérik, többek között a locus coeruleust, a raphe magvakat, a tuberomammillaris magot, a thalamust és az agytörzsi motoros hálózatokat [4,5]. Az orexinerg neuronok fokozott aktivitást mutatnak ébrenlét, motoros aktivitás, táplálkozás, jutalmazó vagy motivált viselkedés és emocionális aktiváció során. Az orexinek az OX1R/HCRTR1 és OX2R/HCRTR2 G-proteinhez kapcsolt receptorokon keresztül hatnak. Az OX2-receptor különösen fontos az ébrenlét stabil fenntartásában és az alvási állapotok közötti kóros átmenetek megelőzésében [5,7]. A modern „state instability” modell szerint a narcolepsia nem egyszerűen fokozott alvásigény, hanem az alvás és az ébrenlét közötti stabil határ elvesztése. Orexinerg szabályozás hiányában az ébrenléti állapot könnyebben fragmentálódik, miközben REM-alváshoz tartozó elemek jelenhetnek meg éber állapotban [2,4,6]. A cataplexia ennek egyik legjellegzetesebb manifesztációja. REM-alvásban a vázizomzat fiziológiás atoniája (elernyedése) az agytörzsi REM-atonia hálózat aktivációjának következménye. Ennek során medullaris és spinalis gátló interneuronális rendszerek csökkentik az α-motoneuronok aktivitását, ami csaknem teljes posturalis izomatoniát eredményez [10–12]. Cataplexia során ennek a REM-alvásban normálisan működő motoros gátlórendszernek egy része kórosan ébrenléti állapotban aktiválódik, miközben a corticalis éberség fennmarad [11,12]. Ez magyarázza azt a klinikailag nagyon fontos tünetet, hogy az állat hirtelen összeeshet és képtelenné válhat az akaratlagos mozgásra, miközben környezetét továbbra is érzékeli.

Örökletes narcolepsia kutyában

A klasszikus familiáris canine narcolepsia elsősorban Dobermann pinscherekben és Labrador retrieverekben vált ismertté, bár más fajtákban is leírtak [1,13]. Lin és munkatársai 1999-ben igazolták, hogy bizonyos familiáris canine narcolepsiás vonalakban a betegséget a HCRTR2 gén mutációja okozza, amely működésképtelen hypocretin/orexin-2 receptort eredményez [1]. Az öröklődés ezekben a vonalakban autoszomális recesszív. Ez fontos patofiziológiai különbséget jelent a humán narcolepsia type 1 és a klasszikus örökletes canine narcolepsia között. Humán NT1-ben elsősorban az orexint termelő hypothalamicus neuronok szelektív elvesztése következik be, így a CSF hypocretin-1-koncentrációja jelentősen csökken [14,15]. A HCRTR2-mutációval rendelkező kutyákban ezzel szemben maga az orexin termelődhet, de az egyik legfontosabb receptora nem működik megfelelően [1,7].

Sporadikus és szerzett narcolepsia

Nem minden narcolepsiás kutyában mutatható ki HCRTR2-mutáció. Sporadikus esetekben az orexin-termelő neuronok vagy azok projekcióinak másodlagos károsodása merül fel [3,8]. Schmid és munkatársai hypophysis macrotumorhoz társuló narcolepsia–cataplexia esetét írták le kutyában. Az állatban nem volt kimutatható az ismert HCRTR2-mutáció, ezért feltételezték, hogy a tumor hypothalamicus/diencephalicus struktúrákra gyakorolt nyomása zavarta meg az orexinerg rendszert [8]. Ezért felnőtt vagy idősebb korban kialakuló narcolepsia–cataplexia esetén strukturális intracranialis betegség lehetőségére is gondolni kell. Santifort és munkatársai nyolc feltételezett szerzett narcolepsiás kutyát vizsgáltak, amelyek egy részében intracranialis gyulladásos betegség lehetősége merült fel. Az alapbetegség kezelése, több esetben immunszuppresszív terápia, után a cataplexia gyakorisága csökkent vagy teljesen megszűnt [3].

Narcolepsia macskában

A spontán narcolepsia–cataplexia macskában nagyon ritka, ezért a klinikai fenotípusra, etiológiai tényezőkre, terápiára és prognózisra vonatkozó evidencia lényegesen kevesebb, mint kutyában [9]. Természetesen előforduló macska narcolepsiában nem ismert olyan jól karakterizált genetikai prediszpozíció, mint a klasszikus canine familiáris formák esetében. Emiatt macskában különösen fontos a cataplexiaszerű epizódok egyéb neurológiai, cardiovascularis és metabolikus okainak kizárása.

A narcolepsia két legfontosabb klinikai tünete a kóros aluszékonyság/alvási roham és a cataplexia [2,13]. Kutyában azonban gyakran nem a fokozott nappali aluszékonyság a legfeltűnőbb tünet, mivel egészséges kutyák is napi több órát tölthetnek alvással ezért sokkal jellegzetesebb lehet az emocionális stimulushoz kötött hirtelen összeesés [2,3].

Cataplexiás epizódot klasszikusan:

• etetés vagy a táplálék látványa,
• játék,
• intenzív pozitív emocionális reakció,
• izgatottság válthat ki [2,3,13].

Az epizód lehet részleges vagy generalizált. Részleges cataplexiában először a fej és a nyak vagy/és a hátulsó végtagok elgyengülhetnek, vagy a beteg mozgása bizonytalanná válhat. Generalizált epizódban valamennyi posturalis izom tónusa hirtelen csökken, és a beteg összeesik. A cataplexia egyik legfontosabb tulajdonsága, hogy a tudat rendszerint megtartott [2,11]. Az állat gyakran szemével követi környezetét, és hang- vagy taktilis ingerre reagálhat annak ellenére, hogy átmenetileg képtelen felállni. Ez különösen fontos a syncope és a generalizált epilepsziás roham elkülönítésében. Az epizódok általában rövidek, többnyire néhány másodperctől néhány percig tartanak, majd az izomtónus gyorsan és teljesen helyreáll. Külső inger, például érintés, hang vagy egyéb stimuláció esetenként megszakíthatja az epizódot [2,13]. (1. videó) A narcolepsiás sleep attack során az állat aktivitás közben váratlanul elalszik. Poliszomnográfiás vizsgálatok kimutatták, hogy narcolepsiás kutyákban a normális NREM–REM sorrend megkerülhető, és az állat közvetlenül ébrenlétből REM-alvásba kerülhet. Ezt sleep-onset REM periodnak (SOREMP) nevezik [13,17].

1. videó. A videón láthatóak cataplexias epizódok majd ezt követi a pár másodpercig tartó narcolepsia. A tüneteket a kedvenc jutalomfalat váltja ki ennél a betegnél. 

A narcolepsia–cataplexia diagnózisa a gyakorlatban elsősorban az anamnézisen és a tüneteken alapul [2,3]. Kiemelkedő diagnosztikai jelentőségű a gazdi által készített videófelvétel.

Narcolepsia–cataplexia mellett szól:

• emocionális vagy táplálkozással kapcsolatos kiváltó inger
• hirtelen izomtónusvesztés
• megtartott tudat (cataplexia), kiesett tudatt (narcolepszia)
• gyors és teljes felépülés
• normális vagy közel normális interictalis (epizód alatti) neurológiai státusz (cataplexia)
• esetleges fokozott nappali aluszékonyság [2,3].

Food-elicited cataplexy test

A klasszikus kutya narcolepsia-cataplexia kutatásokban alkalmazott food-elicited cataplexy test során kis ételdarabokat helyeztek el egymástól meghatározott távolságra, majd mérték az elfogyasztásukhoz szükséges időt és a provokált cataplexiás epizódokat [2,13]. A módszert elsősorban kutatási célokra fejlesztették ki, de jól szemlélteti azt a klinikai sajátosságot, hogy a táplálékkal kapcsolatos pozitív emocionális stimulus rendkívül erős narcolepsia-cataplexia trigger lehet.

Poliszomnográfia

Az alvászavar objektív vizsgálatának arany standardja a poliszomnográfia, amely EEG-, elektrookulográfiás és EMG-jelek egyidejű rögzítését foglalja magában [17]. Narcolepsiában rövid alváslatencia, fragmentált alvás–ébrenlét struktúra és különösen SOREMP-ek mutathatók ki [13,17]. Állatorvosi klinikai gyakorlatban azonban a poliszomnográfia korlátozottan hozzáférhető, de EEG használata során az alvás fázisai jól kimutathatóak. (2. videó)

2. videó. EEG vizsgálattal igazolt alvási fázisok kutyán, ahol a narcolepsias epizódot a kedvenc jutalomfalatt rágása váltotta ki. 

CSF hypocretin/orexin vizsgálata

Humán narcolepsia type 1 diagnosztikájában a CSF hypocretin-1 koncentrációjának meghatározása fontos diagnosztikai módszer [14,15]. Kutyában kutatási körülmények között szintén végezhető hypocretin-meghatározás, azonban rutin klinikai tesztként nem terjedt el. Ráadásul HCRTR2-mutációval rendelkező kutyákban az orexin koncentráció normális lehet, mivel a rendellenesség nem a neurotranszmitter hiányából, hanem a receptor működésképtelenségéből ered [1,7].

Genetikai vizsgálat

Fiatal korban jelentkező, familiáris halmozódást mutató esetekben bizonyos kutyafajtákban a HCRTR2 gén vizsgálata megerősítheti a diagnózist [1]. A negatív genetikai eredmény azonban nem zárja ki a narcolepsiát, mivel a sporadikus és szerzett formákban más patomechanizmus állhat fenn [3,8].

MRI

Fiatal, klasszikus tüneteket mutató, ismert familiáris háttérrel rendelkező kutyában a strukturális képalkotás nem minden esetben feltétlenül szükséges. Ezzel szemben felnőtt vagy idősebb korban kialakuló, sporadikus narcolepsia–cataplexia esetén koponya-MRI erősen indokolt [3,8].

A vizsgálat során különös figyelmet kell fordítani:

• a hypothalamusra,
• diencephalonra,
• hypophysis és suprasellaris régióra,
• mesencephalonra,
• valamint az agytörzsre.

Tumorok, gyulladásos betegségek vagy egyéb strukturális elváltozások másodlagosan károsíthatják az orexinerg rendszert [3,8].

A cataplexia legfontosabb differenciáldiagnózisai közé tartozik a syncope, epilepszia, paroxysmalis dyskinesia, neuromuscularis eredetű gyengeség és metabolikus paroxysmalis gyengeség [3,18].

Az örökletes primer narcolepsia jelenleg nem gyógyítható, de tünetei sok esetben megfelelően kontrollálhatók [2]. Enyhe és ritka cataplexiás epizódok esetében gyógyszeres kezelés nem feltétlenül szükséges. A környezet módosítása és a kiváltó ingerek felismerése elegendő lehet, különösen akkor, ha az állat életminősége jó.

A gyógyszeres kezelésnek két fő célja lehet:

1. a cataplexia gyakoriságának és súlyosságának csökkentése
2. a kóros nappali aluszékonyság mérséklése

Cataplexia gyógyszeres kezelése

A kutyák narcolepsia kísérletes modelljeiben a noradrenerg neurotranszmisszió fokozása jelentősen csökkentette a cataplexiát [11,20]. Klinikai gyakorlatban a triciklikus antidepresszánsokat, például clomipramint vagy imipramint alkalmaztak. Ezek noradrenalin- és részben szerotonin-visszavétel gátlásával csökkenthetik a REM-atonia kóros ébrenléti aktiválódását [20,21].

Fokozott aluszékonyság kezelése

Humán narcolepsiában wake-promoting gyógyszerek, többek között modafinil, solriamfetol és pitolisant alkalmazhatók, illetve oxybate-készítmények is rendelkezésre állnak [21]. Ezek közül azonban egyik sem tekinthető rutinszerűen validált állatorvosi narcolepsia-terápiának, és kutyában, illetve különösen macskában kevés megfelelő biztonsági és hatásossági adat áll rendelkezésre.

Szerzett narcolepsia kezelése

Szerzett narcolepsiában az alapbetegség kezelése elsődleges [3,8]. Gyulladásos vagy immunmediált intracranialis betegségben immunszuppresszív kezelés, neoplasiában pedig sebészi, sugárterápiás vagy egyéb onkológiai kezelés lehet indokolt. A szerzett canine narcolepsiáról közölt esetsorozatban az alapbetegség kezelése után több állat cataplexiás epizódjai jelentősen csökkentek vagy megszűntek [3].

Új terápiás irányok: orexin-2-receptor agonisták

A narcolepsia kezelésének egyik legújabb fejlesztése az orexin-2-receptor agonisták [22,23]. Ezek a gyógyszerek nem egyszerűen általános stimulánsok, hanem közvetlenül az orexin jelátvitelt próbálják helyreállítani, így potenciálisan a narcolepsia alapvető patofiziológiai eltérését célozzák. Humán narcolepsia type 1-ben az orális, szelektív OX2R-agonista oveporexton (TAK-861) klinikai vizsgálatokban jelentősen javította az ébrenlét objektív mérőszámait, csökkentette a nappali aluszékonyságot és mérsékelte a cataplexiás eseményeket [22,23].  Olyan sporadikus narcolepsiában, amelyben az orexin neurotranszmitter hiányzik, de az OX2-receptor funkcionális marad, egy ilyen kezelés elméletileg valódi patomechanizmus-alapú terápia lehet. Ezzel szemben a klasszikus HCRTR2-funkcióvesztő mutációt hordozó kutya familiáris narcolepsiában az OX2R agonizálása várhatóan kevésbé lenne hatékony, hiszen maga a receptor károsodott. Ezt az elképzelést korábbi kísérleti eredmények is támogatják: HCRTR2-mutáns narcolepsiás Dobermannokban hypocretin-1 adása nem szüntette meg érdemben a cataplexiát [24]. Állatorvosi klinikai alkalmazásra jelenleg nincs megfelelően validált orexinreceptor-agonista, de ez a gyógyszercsoport a narcolepsia jövőbeli kezelésének egyik legígéretesebb iránya lehet.

A primer, örökletes narcolepsia prognózisa az életkilátások szempontjából általában kedvező, mivel önmagában nem progresszív neurodegeneratív vagy életet rövidítő betegség [2]. A hosszú távú életminőséget elsősorban a cataplexia gyakorisága és súlyossága, valamint a kóros aluszékonyság mértéke határozza meg. A környezet megfelelő módosításával a legtöbb beteg jól menedzselhető. Gyakori cataplexiás epizódok esetén kerülni kell azokat a helyzeteket, amelyekben a hirtelen izomtónusvesztés sérülésveszélyt jelenthet, így például:

• felügyelet nélküli úszást,
• magasból történő ugrást,
• forgalmas környezetben való szabad mozgást,
• illetve egyéb potenciálisan veszélyes aktivitást.

Szerzett narcolepsiában a prognózis elsősorban az alapbetegség természetétől függ [3,8]. Kezelhető gyulladásos folyamat esetén a cataplexia jelentősen javulhat vagy akár teljesen megszűnhet. Intracranialis neoplasia esetében a hosszú távú prognózist elsősorban a tumor típusa, lokalizációja és kezelhetősége határozza meg.

Macskában az alacsony esetszám miatt megbízható prognosztikai adatok nem állnak rendelkezésre.